8. Онкогены, опухолевые супрессоры и нарушения дифференцировки клеток

Нарушения клеточной дифференцировки - характерная черта опухолевых клеток, широко используемая для диагностики новообразований. Особенно ярко она проявляется в гемобластозах, как правило, представляющих собой клоны клеток, как бы "замороженных" на той или иной стадии созревания. Общепринятым является представление, согласно которому меньшая зрелость лейкозных клеток является не следствием дедифференцировки зрелых клеток, претерпевших неопластическую трансформацию, а отражает их происхождение из незрелых клеток, в которых блокированы процессы дальнейшей дифференцировки (рис. 9). Это положение получило весьма веские экспериментальные доказательства: при трансдукции химерного гена PML/RARa (его образование ответственно за развитие острого промиелоцитарного лейкоза, табл. 1), как и некоторых других онкогенов (MYC, MYB, v-erbA), незрелые гемопоэтические клетки-реципиенты действительно теряют способность дифференцироваться под воздействием ретиноевой кислоты, специфических цитокинов и других индукторов созревания [76,220-222]. При этом интересно, что экспрессия белка PML/RARa препятствует не только миелоидной дифференцировке, но и мегакариоцитарной дифференцировке, индуцируемой в соответствующих клетках-предшественниках тромбопоэтином [222].

 

Рис. 9.
Рис. 9. Модели, объясняющие происхождение новообразований из незрелых клеток определенной стадии дифференцировки, в которых либо сохранена, либо блокирована способность к дальнейшему созреванию (объяснения в тексте)

Следует заметить, однако, что остановки дифференцировки недостаточно, чтобы развился лейкоз. Об этом свидетельствует, в частности, тот факт, что онкоген v-erbA (кодирует перестроенный ядерный рецептор тиреоидных гормонов, обладающий доминантно-негативным эффектом), связываясь со специфическими респонсивными элементами ряда генов, полностью блокирует образование эритроцитов из эритробластов, но тем не менее не вызывает развитие эритробластоза. Это заболевание возникает лишь в случае одновременной стимуляции пролиферации эритробластов, вызываемой, например, дополнительной экспрессией в них онкогенов, запускающих Ras-Raf-MAP киназные каскады и/или активацию транскрипционных комплексов AP-1 [220].

Более того, блок дифференцировки - не обязательное условие для опухолевого роста, даже в случае лейкозов. Так, хронический миелоидный лейкоз является результатом хромосомной транслокации в незрелой некоммитированной клетке, приводящей к экспрессии в ней химерного белка p210BCR/ABL. Экспрессия этого белка стимулирует пролиферацию и подавляет апоптоз (см. раздел 2), что ведет к увеличению числа (иногда очень значительному) вполне зрелых миелодных клеток. Интересно, что потомками клетки-родоначальницы лейкоза наряду с миелоидными могут быть и зрелые клетки других рядов дифференцировки, в частности лимфоциты и гистиоциты [223,224]. В то же время следует подчеркнуть, что хронический миелоидный лейкоз течет довольно доброкачественно и приобретает истинно злокачественный характер только тогда, когда в результате дополнительных генетических изменений возникает клон, в котором дифференцировка блокирована (так называемый "бластный криз").

Сохранение способности к дифференцировке наблюдается и во многих солидных опухолях, причем в отличие от лейкозов созревание клеток не препятствует приобретению злокачественного фенотипа. Примерами этого могут служить плоскоклеточные ороговевающие раки кожи и высокодифференцированные аденокарциномы толстой кишки, происходящие, вероятно, либо из так называемых "амплифицирующих" клеток (потомков стволовых клеток, которые сначала несколько раз делятся, а затем дифференцируются), либо из коммитированных незрелых клеток [225]. Следует подчеркнуть, что происхождение из незрелых клеток не противоречит представлению о том, что опухолевые клетки в ходе прогрессии могут претерпевать определенную дедифференцировку, утрачивая в первую очередь те дифференцировочные маркеры, отсутствие которых придает клеткам селективные преимущества (рецепторы стероидных гормонов в раках молочной железы и др.). С другой стороны, как справедливо отмечают Г.И.Абелев и С.Селл [226], полной потери признаков тканевой принадлежности в опухолях практически никогда не наблюдается, что может объясняться тканеспецифичным характером экспрессии некоторых из онкогенов или других генов, функционирование которых необходимо для поддержания неопластической трансформации.

Если экспрессия онкогенов способна блокировать процессы дифференцировки, то активация опухолевых супрессоров, наоборот, может индуцировать созревание клеток. Так, описана зависимость интенсивности B-клеточной, эритроидной, энтероцитарной, эпидермальной, мышечной и ряда других дифференцировок от активности р53 [227-230], p21WAF1 [231-234] и pRb [235]. Предполагается, что стимуляция супрессорными белками дифференцировки связана в первую очередь с их способностью вызывать остановку клеточного цикла в G0/G1, что является необходимым условием для созревания многих типов клеток [236]. Впрочем, не исключена вовлеченность и каких-то дополнительных механизмов. Так, р53 как транскрипционный фактор может активировать экспрессию генов, продукты которых входят в набор той или иной специфической дифференцировки.

Можно было бы предположить, что действие онкогенов на дифференцировку также в основном связано с изменениями регуляции клеточной пролиферации. Однако вызываемые ими эффекты не столь однозначны. Во-первых, необходимо отметить, что они сильно зависят от тканевой принадлежности клеток. Так, известно, что активированный Ras или Myc стимулируют пролиферацию и вызывают блок дифференцировки во многих типах клеток. Однако их экспрессия в монобластах ведет к ингибированию размножения и стимуляции перехода в моноциты [237]. Конститутивная экспрессия Myc промотирует у трансгенных животных и терминальную дифференцировку кератиноцитов, стимулируя деление и переход стволовых клеток в "амплифицирующие" [225].

Во-вторых, механизмы действия онкогенов на дифференцировку не исчерпываются, очевидно, их влиянием на пролиферацию. Например, Spi1 (PU.1) - член семейства транскрипционных факторов Ets - принадлежит к категории так называемых "генов-властителей" ("master genes") дифференцировки, регулирующих активность большого набора генов, детерминирующих коммитирование и дальнейшее созревание клеток в том или ином направлении. Активность Spi1, ответственная кстати, и за активацию супрессора пролиферации p21WAF1 при действии различных дифференцировочных стимулов [238], предопределяет миелоидную дифференцировку клеток, а извращение функции этого белка в некоммитированных гемопоэтических клетках приводит к развитию эритролейкозов [76]. Лейкозогенное действие онкобелков Myb, вызывающих блок дифференцировки в незрелых миелоидных клетках, связано, по-видимому, с разобщением механизмов регуляции пролиферации клеток и экспрессии в них группы дифференцировочных белков. Продукт протоонкогена MYB, являясь транскрипционным фактором, непосредственно активирует транскрипцию генов миелопероксидазы, эластазы нейтрофилов, CD34, CD13 и т.д. [76,221]. Однако его онкогенные производные в результате перестроек утрачивают такую функцию, сохраняя при этом антиапоптотические активности (белок с-Myb трансактивирует ген BCL2) и способность промотировать вход в S-фазу [221].

Завершая данный раздел, надо отметить, что механизмы регуляции клеточной дифференцировки являются наименее изученным аспектом действия онкогенов и опухолевых супрессоров. Вероятно, в ближайшие годы эта проблема будет привлекать к себе самое пристальное внимание исследователей.

Другие записи

10.06.2016. 7. Роль онкогенов и опухолевых супрессоров в иммортализации неопластических клеток
Чтобы образовать из одной клетки-родоначальницы сначала опухоль, а затем и метастазы, требуется очень большое число клеточных делений. Между тем хорошо известно, что существует механизм, ограничивающий…
10.06.2016. 5. Онкогены и опухолевые супрессоры в неоангиогенезе
Неоангиогенез - формирование сети капилляров из эндотелиальных клеток, выстилающих мелкие венулы - необходимое условие для дальнейшего роста опухолевого узелка, достигшего в диаметре 2-4 мм [118,159].…
10.06.2016. 6. Роль онкогенов и опухолевых супрессоров в приобретении способности к метастазированию
Метастазирование - образование вторичных очагов опухолевого роста - наиболее опасное проявление прогрессии новообразований, являющееся основной причиной смерти онкологических больных. Чтобы дать метастаз,…
10.06.2016. 4. Онкогены, опухолевые супрессоры и нарушения морфогенетических реакций клетки
Ярким отличительным свойством неопластических клеток является "асоциальный" тип их поведения, связанный в первую очередь с нарушениями нормальных морфогенетических реакций - потерей контактного торможения…
10.06.2016. 3. Протоонкогены и опухолевые супрессоры в контроле генетической стабильности
Наблюдающееся в неопластических клетках подавление индукции апоптоза повышает жизнеспособность клеток, подвергшихся ДНК-повреждающим воздействиям, и, таким образом, само по себе уже увеличивает вероятность…