Будущее вакцинации

Возможности вакцинопрофилактики далеко не исчерпаны. В России в 1998 г. было зарегистрировано 27 000 случаев коклюша (91,5 на 100 000 детей 0-14 лет), даже больше, чем в 1997 г. Заболеваемость корью не снижается ниже 4 на 100 000 населения, а во всем мире она все еще остается одной из ведущих причин смерти детей. При наличии вакцины вряд ли можно оправдать заболеваемость паротитом, которая в России колеблется в пределах 100-200 на 100 000 детей 0-14 лет.

Эти же проблемы стоят и во всем мире: от инфекций, потенциально управляемых методами иммунопрофилактики, ежегодно погибают 12 млн детей, число детей, ставших инвалидами, а также расходы на лечение подсчитать вообще невозможно. Из этого числа 7,5 млн жизней теряется за счет заболеваний, против которых мы пока не имеем хороших вакцин. Но более 4 млн детей умирают от болезней, которые полностью предотвратимы! Эти данные приведены в таблице 1.


Таблица 1. Ежегодное число умерших от инфекционных заболеваний в мире
(тыс. человек) в зависимости от наличия вакцин

Удовлетворительных вакцин нет Хорошие вакцины есть
Инфекция умерло Инфекция умерло
СПИД
Туберкулез
Малярия
Пневмококки
Шигеллезы
Коли-энтериты
Паразитарные болезни
РС-вирус
Денге
Лепра
2285
1498
1110
1100
600
500
232
160
15
2
Гепатит В
Корь
Ротавирус
H. influenzae типа b
Столбняк
Коклюш
Холера
Дифтерия
Японский энцефалит
Полиомиелит
1000
888
800
500
410
346
120
5
3
1
Итого 7519 Итого 4073

Эти цифры показывают, что достигнутые успехи - еще не предел, в области вакцинопрофилактики предстоит еще многое сделать.


УСПЕХИ В СОЗДАНИИ ВАКЦИН
За последние 20 лет появилось много вакцин - новых, комбинированных и старых с улучшенными свойствами. Число заболеваний, в борьбе с которыми используются вакцины, перевалило за 40, а мы имеем сейчас более 100 вакцин в разных формах; и это далеко не предел. Создаются новые вакцины против еще более широкого круга инфекций, разрабатываются комбинированные препараты, позволяющие за одну инъекцию вводить 5-6 и более вакцин, ведутся работы по повышению их иммуногенности, по уменьшению кратности их введения, по созданию удобных в применении препаратов в виде таблеток и капель в нос. За 90-е гг. было создано и внедрено в практику 11 вакцин, еще большее число проходит разные стадии апробации. Большое внимание уделяется снижению реактогенности вакцин, их очистке.

Примером совсем новой вакцины является зарегистрированная в США в 1999 г. вакцина против болезни Лайма - борелиоза (названа в честь города Лайм в США, где была впервые расшифрована). Это заболевание вызывается борелиями - спирохетами, которые передаются через укус клеща от диких и домашних животных человеку. Оно распространено в лесистых зонах не только Нового Света, но также и Европы, и Азии; встречается оно и в России. Ежегодно регистрируется около 10 000 больных с этой болезнью, из них до 2 000 детей.

Заболевание начинается с красного пятна на месте укуса клеща, как бы ползущего, мигрирующего по коже, но страшно оно своей следующей стадией, когда поражаются сердце, суставы, нервная система. И хотя на спирохету действуют пенициллин и другие антибиотики, трудности диагноза осложняют проведение своевременного лечения.

Новая вакцина позволяет эффективно предупреждать болезнь Лайма, но ее особенность связана с образом ее действия. Как и на другие вакцины, организм в ответ на ее введение вырабатывает антитела к борелиям; их действие, однако, проявляется лишь при укусе клеща. Дело в том, что борелии находятся в кишечнике клеща до того момента, когда клещ напьется крови. После этого борелии мигрируют из кишечника клеща в его слюнные железы, откуда и проникают в организм человека, заражая его. При укусе вакцинированного человека клещ напьется его крови, содержащей антитела к борелиям, которые и воздействуют на них, пока они находятся в кишечнике, препятствуя их миграции в слюнные железы, и тем самым - инфицированию человека. Так что, как мы видим, эта вакцина пока что уникальна, она препятствует не развитию болезни после заражения, а заражению человека борелиями.

В ближайшие годы можно ожидать появления эффективных вакцин против пневмококковой и менингококковой инфекции, которые можно будет прививать детям первых месяцев жизни. Расшифрован геном возбудителя туберкулеза, что позволит усовершенствовать вакцину БЦЖ и даже создать совершенно новую вакцину против туберкулеза из возбудителя человеческого типа (вакцина БЦЖ готовится на основе палочки туберкулеза бычьего типа, с чем, видимо, и связана ее неполная эффективность).

На подходе вакцина от хеликобактериоза, обусловливающего гастриты и язву желудка, и 12-перстной кишки. Эта инфекция распространена по всему миру, особенно велико ее распространение в странах с низким гигиеническим уровнем жизни, но и в развитых странах 20-40% подростков уже заражены хеликобактером, а в зрелом возрасте этот процент повышается до 50-60. Хеликобактериоз излечивается антибактериальными средствами в сочетании с препаратами, снижающими кислотность желудочного сока, но насколько проще бороться с ним с помощью вакцины! Так что такую вакцину с нетерпением ждут во всем мире.

К настоящему времени полностью расшифрован геном более 20 возбудителей, работа по другим сорока семи завершается. Это хорошая основа для создания новых вакцин, в том числе с помощью генно-инженерных методов. Сейчас в мире проводятся исследования по разработке около 500 вакцин, причем не только от привычных нам инфекций. Разрабатываются, например, вакцины, призванные снизить частоту слепоты, рака шейки матки, коронарной болезни сердца; даже ревматизм, рассеянный склероз, шизофрения, диабет и аллергия являются возможными кандидатами для иммунопрофилактики. Ученые стремятся не только создавать вакцины против все новых заболеваний, но и облегчить их использование, упростить технологию их изготовления. Это должно привести к снижению стоимости вакцин, которая становится одним из основных препятствий на пути расширения иммунопрофилактики во многих странах мира.



С учетом высокой стоимости вакцин необходимы расчеты их будущей эффективности. Очевидно, что большим эффектом будут обладать вакцины против массовых болезней, таких как малярия, Денге, кишечные инфекции, которые поражают миллионы детей и от которых многие из них умирают, особенно в развивающихся странах. Сложнее предсказать эффективность вакцин для стран экономически развитых. Для этой цели используются показатели, учитывающие число лет предстоящей жизни, потерянных (в случае смерти) или неполноценных (в случае инвалидности) в результате заболевания, которое не было предотвращено с помощью вакцинопрофилактики. Расчеты, проведенные с помощью этих показателей для США, позволили ранжировать будущие вакцины с точки зрения расходов на один спасенный год предстоящей жизни (табл. 2).
Таблица 2. Ранжирование будущих вакцин с точки зрения выгод для здоровья и экономии ресурсов здравоохранения в США

Наиболее благоприятные Более благоприятные (<$ 10 тыс. за 1 год) Благоприятные ($ 10-100 тыс. за 1 год) Менее благоприятные(>$ 100 тыс.за 1 год)
Цитомегаловирус (для 12-летних)

Грипп. Стрептококк гр. В (для беременных и групп риска)

Пневмококк (для лиц <1 г и >65 лет)

Лечебные вакцины против диабета, рассеянного склероза и ревматоидного артрита

Хеликобактер, РС-вирус, гепатит С для грудничков

Лечебные вакцины против меланомы

Туберкулез для групп риска

Хламидии, герпес и папилома-вирусы, гонококк, РС-вирус (для 12-летних)

Ротавирус, стрептококк гр. А (для грудничков).

Стрептококк гр.В (для взрослых - групп риска, девушек-подростков и молодых женщин)

Борелии.

Грибки-кокцидии, гистоплазмы (для групп риска)

Токсигенные E.Coli, шигеллы F. G. (для грудничков и туристов)

Менингококк гр. В (для грудничков)

Мононуклеоз (для 12-летних)


ДНК-ВАКЦИНЫ
ДНК - дезоксирибонуклеиновые кислоты - являются материальным носителем нашей наследственности, они находятся в ядрах клеток, по ним, как по шаблону, клетка собирает молекулы белка. Каждому белку соответствует определенная часть длинной нити ДНК, в сумме гены одного организма составляют геном.

Расшифровка генома возбудителя позволяет с помощью новейших технологий создавать генно-инженерные вакцины, встраивая гены (отрезки ДНК), ответственные за синтез антигенных белков, в другой микроорганизм (дрожжи, кишечную палочку и т.д.), который, размножаясь в искусственной среде, нарабатывает антигенный белок. Первой из таких вакцин стала вакцина против гепатита В - Энджерикс В, представляющая собой белок поверхностного антигена вируса гепатита В, выращенный в клетках хлебных дрожжей (именно поэтому она противопоказана лицам с аллергией к дрожжам).

Эти достижения открыли перспективу совершенно нового подхода к проблеме - к созданию ДНК-вакцин. Идея таких вакцин состоит в том, чтобы встроить гены возбудителя, ответственные за синтез антигенного белка, не в другой микроорганизм, а непосредственно в геном человека. В этом случае клетки человека начнут продуцировать этот чужеродный для него белок, а его иммунная система станет вырабатывать антитела к этому белку, которые и будут нейтрализовать возбудителя в случае его попадания в организм. То есть наш организм будет сам вырабатывать как бы затравку, в ответ на которую его же иммунная система выработает антитела.

Вопрос: как доставить такую вакцину в ядра клеток человека? Это можно осуществить разными путями. Один из путей - «выстреливание» так называемым безигольным инжектором (воздушной помпой, «стреляющей» вакциной через небольшое отверстие) микробной ДНК в кожу и мышцу, где часть ее попадет в ядра клеток и «сплавится» с «хозяйской» ДНК. Другой метод - использование мельчайших жировых шариков - липосом, содержащих вакцину, которые будут активно поглощаться клетками. Используются и плазмиды - содержащие наследственный материал мельчайшие частицы, которыми микробы обмениваются между собой. Помимо этих сейчас разрабатываются десятки новых векторов. Более перспективны протеосомы - белковые шарики, приготовленные из оболочки некоторых микроорганизмов, а также супрамолекулярные биовекторы - липосомы с сердцевиной из углеводов. В опытах на животных было показано, что, используя эти методы, можно «заставить» их вырабатывать антитела и другие клеточные иммунные механизмы, которые необходимы для защиты от инфекции.

К настоящему времени иммунный ответ на ДНК-вакцины был получен у 14 семейств животных - от мышей и рыб до дельфинов и обезьян. Иммунный ответ был получен на более чем 40 вирусных, бактериальных, грибковых и паразитарных возбудителей, причем в большом проценте случаев это сопровождалось созданием невосприимчивости к соответствующему микроорганизму. По этому принципу создаются и вакцины против некоторых злокачественных болезней (некоторые виды лимфом и рака почек), против рассеянного склероза и против аллергии к арахису.

Оказалось, однако, не все так просто. В опытах на добровольцах до сих пор удовлетворительный иммунный ответ получен не был, что связывают со сложностью доставки ДНК в ядра клеток. Неясны сроки, в течение которых клетки человека будут вырабатывать антигенный белок.

Но больше всего неясности с безопасностью ДНК-вакцин. Не удивительно, что такое вмешательство в наследственный аппарат человека находит много противников, выдвигающих обоснованные опасения. К чести исследователей, они не ведут пустых схоластических споров, а с помощью экспериментов все высказываемые опасения подвергают тщательному анализу, публикуя результаты в прессе. Как бы там ни было, это направление имеет огромный потенциал, обещающий в будущем невиданные доселе перспективы борьбы с инфекционными и аутоиммунными болезнями.

Меньше возражений вызывает использование «живых векторов» - непатогенных микроорганизмов (вирусы осповакцины, птичьей оспы, аденовирусы), в геном которых «встроен» ген другого микроба, продуцирующий вакцинный антиген. Приживление вектора в организме человека приведет к выработке им достаточного количества вакцинного антигена, на который иммунная система даст иммунный ответ. К настоящему времени создано около 60 таких вакцин, 40 из них проходят испытания.


«СЪЕДОБНЫЕ ВАКЦИНЫ»
Еще одно направление в создании вакцин захватило воображение многих исследователей. Речь идет о «съедобных вакцинах» - вакцинах, вырабатываемых растениями, в геном которых был встроен соответствующий фрагмент генома микроорганизма. В 1992 г. была получена первая такая вакцина: трансгенное табачное растение стало продуцировать поверхностный антиген вируса гепатита В, который в опытах на животных вызывал мощный иммунный ответ. А в 1998 г. был выращен картофель, в геном которого был встроен ген субъединицы В холерного токсина. Скармливание этого картофеля мышам привело к выработке ими иммунитета к холере, так что они не заболевали при заражении их холерой. Аналогичная вакцина против кори была получена на табаке.

В том же году 10 из 11 добровольцев, получивших по 100 г сырого картофеля, в геном которого был встроен ген патогенной кишечной палочки, начали вырабатывать в слизистой кишечника антитела к этому возбудителю. Сейчас испытываются «картофельные» вакцины к вирусу Ньюарк (возбудителю диареи) и гепатиту В с обнадеживающими результатами. На животных испытываются вакцины против бешенства, выращенные на помидорах.

Технология «съедобных вакцин» оказалась эффективной и для так называемой пассивной иммунизации, т.е. введения в организм человека готовых антител к тому или иному возбудителю. Обнадеживающие результаты были недавно получены при использовании у человека антител к особой разновидности стрептококка, вызывающего зубной кариес. Эти антитела были выращены на табаке, в геном которого был встроен соответствующий ген. Тот же принцип использован в отношении соевых антител к герпесвирусу второго типа, вызывающему заболевание половых органов. Их применение (местное) у мышей предохранило этих грызунов от заражения вирусом.

«Съедобные вакцины», естественно, нельзя варить или жарить, поэтому ведутся исследования по выращиванию вакцин на овощах или фруктах, в частности на бананах, которые так любят дети.

Как и в отношении ДНК-вакцин, опасений и сомнений в адрес «съедобных вакцин» высказано также немало. Например, считается, что наш организм в отношении пищевых продуктов может вырабатывать не защитные антитела, а так называемую толерантность, которая не защитит человека от инфекции. Неясно, насколько «съедобные вакцины» смогут перенести кислую среду желудка. На каком этапе созревания фрукта созреют вакцины? Как они будут переносить хранение? Как дозировать вакцины и что будет, если ребенок съест лишний банан? Эти и многие другие вопросы внимательно изучаются в десятках лабораторий.


ВАКЦИНЫ-ЛЕДЕНЦЫ
Этим необычным термином стали называть вакцинные препараты, приготовленные в смеси с некоторыми сахарами, которые открывают новые перспективы повышения их стабильности во время транспортировки и хранения. При этом стоимость таких вакцин будет небольшой: на одного полностью иммунизированного ребенка она составит всего два доллара США.

Такой подход становится возможным благодаря разработке «леденцовой» технологии. Речь идет о способности одного из сахаров - дисахарида трегалозы, сохранять живыми клетки при крайней степени обезвоживания. Так, удалось оживить полностью высушенного в трегалозе червя, пробывшего в таком состоянии 23 года; для этого понадобилось лишь капнуть на него воды. Трегалоза, как и другие дисахариды, встречается в тканях многих организмов - от грибов до млекопитающих. Ее особенно много в растениях пустынь, например в воскресающем растении, способном переносить полное высушивание. Трегалоза обладает способностью при охлаждении насыщенного раствора постепенно переходить в состояние леденца, которое защищает и сохраняет белковые молекулы. При контакте с водой леденец быстро тает, высвобождая белки. Трегалоза используется для консервации глазной роговицы при пересадках, в Японии - также для консервации и подслащения продуктов и соков.

Использование подобной технологии для сохранения вакцин позволит прежде всего сократить расходы на ее транспортировку и хранение, повысив термостабильность. Но с ее помощью можно создать новые их формы, например вакцинные иглы, которые, будучи введенными в кожу, будут растворяться и высвобождать вакцину с определенной скоростью. Возможно приготовление вакцины в виде быстрорастворимого порошка для ингаляции или для инжекции в кожу. Сейчас ведутся поиски методов массового производства трегалозы, что позволит применять ее в широких масштабах.


ВАКЦИНЫ-ПЛАСТЫРИ
Это еще одно новшество в производстве вакцин, особенно из антигенов, которые слишком токсичны для непосредственного введения под кожу или в мышцу. Один из таких антигенов - уже упоминавшаяся субъединица В холерного токсина. Оказалось, что кожные пластыри, пропитанные ею, не оказывают токсического действия на организм человека. В то же время, всасываясь в кожу, токсин активирует особые дендритные клетки Лангерганса, находящиеся в изобилии в коже (до 1000 на кв. мм). Клетки Лангерганса поглощают антиген и предъявляют его иммуннокомпетентным лимфоцитам, в результате чего развивается мощный иммунный ответ - выработка антител, активация клеток-хелперов и клеток-киллеров.

Но дело не ограничивается только защитой от холеры. Если в пластыре холерный токсин смешать с другим вакцинным антигеном, то мощный иммунный ответ развивается и по отношению к нему. Такая форма иммунизации испытывается в настоящее время по отношению к столбняку, бешенству, дифтерии, гриппу. Так мы можем получить более простой способ предотвращения этих болезней - пластырь вместо уколов.

В качестве вектора для чрескожной вакцинации испытывается и токсин патогенной кишечной палочки. В другой лаборатории испытывают для этой цели живой вектор - непатогенный аденовирус.

В первой декаде нового века решатся многие проблемы, которые вакцинопрофилактика ставит перед нами в настоящее время.

Другие записи

10.06.2016. Грипп, клещевой энцефалит (новое о прививках)
Грипп хорошо известен всем родителям. Каждую зиму мы с волнением ждем его появления. Не секрет, что эта острая инфекция протекает тяжело, часто с выраженными нарушениями самочувствия, головными болями,…
10.06.2016. Новое о прививках
Прошло два года после принятия нового прививочного календаря России. Думаю, читателям будет интересно узнать, что нового произошло за это время в области вакцинопрофилактики. Ведь прививки делают всем…